关于《药物临床试验质量管理规范（修订草案征求意见稿）》的具体情况（2）

接（1）——

第六章  试验方案

第五十八条试验方案通常包括基本信息、研究背景资料、试验目的、试验设计、实施方式（方法、内容、步骤）等内容。

第五十九条试验方案中基本信息通常包含：

（一）试验方案标题、编号、版本号和日期。

（二）申办者的名称和地址。

（三）申办者授权签署、修改试验方案的人员姓名、职务和单位。

（四）申办者的医学专家姓名、职务、所在单位地址和电话。

（五）研究者姓名、职称、职务，临床试验机构的地址和电话。

（六）参与临床试验的单位及相关部门名称、地址。

第六十条试验方案中研究背景资料通常包含：

（一）试验用药品名称与介绍。

（二）试验药物在非临床研究和临床研究中与临床试验相关、具有潜在临床意义的发现。

（三）对受试人群的已知和潜在的风险和获益。

（四）试验用药品的给药途径、给药剂量、给药方法及治疗时程的描述，并说明理由。

（五）强调临床试验需要按照试验方案、本规范及相关法律法规实施。

（六）临床试验的目标人群。

（七）临床试验相关的研究背景资料、参考文献和数据来源。

第六十一条试验方案中应当详细描述临床试验的目的。

第六十二条临床试验的科学性和试验数据的可靠性，主要取决于试验设计，试验设计通常包括：

（一）明确临床试验的主要终点和次要终点。

（二）对照组选择的理由和试验设计的描述（如双盲、安慰剂对照、平行组设计），并对研究设计、流程和不同阶段以流程图形式表示。

（三）减少或控制偏倚所采取的措施，包括随机化和盲法的方法和过程。采用单盲或开放性试验需要说明理由和控制偏倚的措施。

（四）治疗方法、试验用药品的剂量、给药方案；试验用药品的剂型、包装、标签。

（五）受试者参与临床试验的预期时长和具体安排，包括随访等。

（六）受试者、部分临床试验及全部临床试验的“暂停试验标准”、“终止试验标准”。

（七）试验用药品管理流程，包括安慰剂、对照药品等。

（八）盲底保存和揭盲的程序。

（九）明确何种试验数据可作为源数据直接记录在病例报告表中。

第六十三条试验方案中通常包括临床和实验室检查的项目内容。

第六十四条受试者的选择和退出通常包括：

（一）受试者的入选标准。

（二）受试者的排除标准。

（三）受试者退出临床试验的标准，包括停用试验用药品、终止临床试验。

退出临床试验受试者的数据采集内容和时限、退出临床试验受试者的替换和随访。

第六十五条受试者的治疗通常包括：

（一）受试者在临床试验各组应用的所有试验用药品名称、给药剂量、给药方案、给药途径和治疗时间以及随访期限。

（二）临床试验前和临床试验中允许的合并用药（包括急救治疗用药）或治疗，和禁止使用的药物或治疗。

（三）评价受试者依从性的方法。

第六十六条制定明确的访视和随访计划，包括临床试验期间、临床试验终点、不良事件评估及试验结束后的随访和医疗处理。

第六十七条有效性评价通常包括：

（一）详细描述临床试验的有效性指标。

（二）详细描述有效性指标的评价、记录、分析方法和时间点。

第六十八条安全性评价通常包括：

（一）详细描述临床试验的安全性指标。

（二）详细描述安全性指标的评价、记录、分析方法和时间点。

（三）不良事件和伴随疾病的记录和报告程序。

（四）不良事件的随访方式和时间。

第六十九条统计通常包括：

（一）确定受试者样本量，并根据前期试验或文献数据说明理由。

（二）统计检验水准，如有调整说明考虑。

（三）说明主要评价指标的统计假设，包括原假设和备择假设，简要描述拟采用的具体统计方法和统计分析软件。若需要进行期中分析，应当说明理由、分析时点及操作规程。

（四）缺失数据、未用数据和不合逻辑数据的处理方法。

（五）明确偏离原定统计分析计划的修改程序。

（六）明确定义用于统计分析的受试者数据集，包括所有参加随机化的受试者、所有服用过试验用药品的受试者、所有符合入选的受试者和可用于临床试验结果评价的受试者。

第七十条试验方案中应当包括实施临床试验质量控制和质量保证。

第七十一条试验方案中通常包括该试验相关的伦理学问题的考虑。

第七十二条试验方案中通常说明试验数据的采集与管理流程、数据管理与采集所使用的系统、数据管理各步骤及任务，以及数据管理的质量保障措施。

第七十三条试验方案中通常包括临床试验相关的知识产权、财务和保险。

第七章  研究者手册

第七十四条申办者提供的《研究者手册》是关于试验药物的药学、非临床和临床资料的汇编，其内容包括试验药物的化学、药学、毒理学、药理学和临床的资料和数据。研究者手册目的是帮助研究者和参与试验的其他人员更好地理解和遵守试验方案，帮助研究者理解试验方案中诸多关键的基本要素，包括临床试验的给药剂量、给药次数、给药间隔时间、给药方案、给药方法，主要和次要疗效指标和安全性的观察和监测。

第七十五条已上市药品实施临床试验，研究者已充分了解其药理学等相关知识时，可以简化研究者手册。可应用药品说明书等形式替代研究者手册的部分内容，只需要向研究者提供临床试验相关的、重要的、以及试验药物最近的、综合性的、详细的信息。

第七十六条申办者应当制定研究者手册修订的书面程序。在临床试验期间至少一年审阅研究者手册一次。申办者根据临床试验的研发步骤和临床试验过程中获得的相关药物安全性和有效性的新信息，在研究者手册更新之前，应当先告知研究者，必要时与伦理委员会、药品监督管理部门沟通。申办者负责更新研究者手册并及时送达研究者，研究者负责将更新的手册递交伦理委员会。

第七十七条研究者手册的扉页写明申办者的名称、试验药物的标识、版本号、发布日期、替换版本号、替换日期。

第七十八条研究者手册应当包括：

（一）目录条目：保密性说明、签字页、目录、概要、引言、试验药物的物理学、化学、药学特性和结构式、非临床研究（非临床药理学、动物体内药代动力学、毒理学）、人体内作用（人体内的药代动力学、安全性和有效性、上市使用情况）、数据概要和研究者指南、注意事项、参考资料（已发表文献、报告，在每一章节末列出）。

（二）摘要：重点说明试验药物研发过程中具重要意义的物理学、化学、药学、药理学、毒理学、药代动力学和临床等信息内容。

（三）前言：简要说明试验药物的化学名称或已批准的通用名称、批准的商品名；试验药物的所有活性成分、药理学分类、及其在同类药品中的预期地位（如优势）；试验药物实施临床试验的立题依据；拟定的试验药物用于疾病的预防、诊断和治疗。前言中应当说明评价试验药物的常规方法。

（四）在研究者手册中应当清楚说明试验用药品的化学式、结构式，简要描述其理化和药学特性。说明试验药物的贮存方法和使用方法。试验药物的制剂信息可能影响临床试验时，应当说明辅料成分及配方理由，以便确保临床试验采取必要的安全性措施。

（五）若试验药物与其他已知药物的结构相似，应当予以说明。

（六）非临床研究介绍：简要描述试验药物非临床研究的药理学、毒理学、药代动力学研究发现的相关结果。说明这些非临床研究的方法学、研究结果，讨论这些发现对人体临床治疗意义的提示、对人体可能的不利作用和对人体非预期效应的相关性。

（七）研究者手册应当提供非临床研究中的信息：试验动物的种属、每组动物的数目和性别、给药剂量单位、给药剂量间隔、给药途径、给药持续时间、系统分布资料、暴露后随访期限。研究结果应当包括试验药物药理效应、毒性效应的特性和频度；药理效应、毒性效应的严重性或强度；起效时间；药效的可逆性；药物作用持续时间和剂量反应。应当讨论非临床研究中最重要的发现，如量效反应、与人体可能的相关性及可能实施人体研究的多方面问题。若同一种属动物的有效剂量、非毒性剂量的结果可以进行比较研究，则该结果可用于治疗指数的讨论，并说明研究结果与拟定的人用剂量的相关性。比较研究尽可能基于血液或器官组织水平。

（八）非临床的药理学研究介绍：应当包括试验药物的药理学方面的摘要，如可能，还应当包括试验药物在动物体内的重要代谢研究。摘要中应当包括评价试验药物潜在治疗活性（如有效性模型，受体结合和特异性）的研究，以及评价试验药物安全性的研究（如不同于评价治疗作用的评价药理学作用的专门研究）。

（九）动物的药代动力学介绍：应当包括试验药物在所研究种属动物中的药代动力学、生物转化以及分布的摘要。对发现的讨论应当说明试验药物的吸收、局部以及系统的生物利用度及其代谢，以及它们与动物种属药理学和毒理学发现的关系。

（十）毒理学介绍：在不同动物种属中相关研究所发现的毒理学作用摘要应当包括单剂量给药、重复给药、致癌性、特殊毒理研究（如刺激性和致敏性）、生殖毒性、遗传毒性（致突变性）等方面。

（十一）人体内作用：应当充分讨论试验药物在人体的已知作用，包括药代动力学、药效学、剂量反应、安全性、有效性和其他药理学领域的信息。应当尽可能提供已完成的所有试验药物临床试验的摘要。还应当提供临床试验以外的试验药物的使用情况，如上市期间的经验。

（十二）试验药物在人体的药代动力学信息摘要，包括药代动力学（代谢和吸收，血浆蛋白结合，分布和消除）；试验药物的一个参考剂型的生物利用度（绝对、相对生物利用度）；人群亚组（如性别、年龄和脏器功能受损）；相互作用（如药物-药物相互作用和药物与食物的相互作用）；其他药代动力学数据（如在临床试验期间完成的群体研究结果）。

（十三）试验药物安全性和有效性：应当提供从前期人体试验中得到的关于试验药物（包括代谢物）的安全性、药效学、有效性和剂量反应信息的摘要并讨论。如果已经完成多项临床试验，应当将多个研究和亚组人群的安全性和有效性数据汇总。可考虑将所有临床试验的药物不良反应（包括所有被研究的适应症）以表格等形式清晰概述。应当讨论适应症或亚组之间药物不良反应类型及发生率的重要差异。

（十四）上市使用情况：应当说明试验药物已经上市或已获批准的主要国家和地区。从上市使用中得到的重要信息（如处方、剂量、给药途径和药物不良反应）应当予以概述。应当说明试验用药品没有获得批准上市或退出上市的主要国家和地区。

（十五）数据概要和研究者指南：应当对非临床和临床数据进行全面分析讨论，就各种来源的有关试验药物不同方面的信息进行概述，帮助研究者预见到药物不良反应或临床试验中的其他问题。

（十六）研究者手册小结：应当说明研究者手册是让研究者对临床试验可能的风险和不良反应，以及可能需要的特殊检查、观察项目和防范措施清楚的理解。这种理解是基于从研究者手册获得的关于试验药物的物理、化学、药学、药理、毒理和临床资料。根据前期人体应用的经验和试验药物的药理学，也应当向研究者提供可能的过量服药和药物不良反应的识别和处理措施的指导。

（十七）中药民族药研究者手册的内容参考以上要求制定。还应当注明组方理论依据、筛选信息、配伍、功能、主治、已有的人用药经验、药材基原和产地等；来源于古代经典名方的中药复方制剂，注明其出处；相关药材及处方等资料。

第八章  必备文件管理

第七十九条临床试验必备文件是指评估临床试验实施和数据质量的单独的、集成的文件。这些文件用于证明研究者、申办者和监查员在临床试验过程中遵守了本规范和相关药物临床试验的法律法规要求。

必备文件是申办者稽查、药品监督管理部门检查临床试验的重要内容，并作为确认临床试验实施的真实性和所收集数据完整性的依据。

第八十条申办者、研究者和临床试验机构应当确认均有保存临床试验必备文件的场所和条件。保存文件的设备条件应当具备防止光线直接照射、防水、防火等环境，有利于文件的长期保存。应当制定文件管理的标准操作规程。被保存的文件需要易于识别、查找、调阅和归位。用于保存临床试验资料的介质应当确保源数据或其真实副本在留存期内保存完整和可读取，并定期测试或检查恢复读取的能力，免于被故意或无意地更改或丢失。

临床试验实施中产生的一些文件，如果未列在临床试验必备文件管理目录中，申办者、研究者及临床试验机构也可以根据必要性和关联性将其列入各自的必备文件档案中保存。

第八十一条用于申请药品注册的临床试验，必备文件应当至少保存至试验药物被批准上市后2年；未用于申请药品注册的临床试验，必备文件应当至少保存至临床试验终止后5年。

第八十二条申办者应当确保研究者始终可以控制和查阅报告给申办者的病例报告表中的数据，该数据不应该只由申办者控制。

申办者应当确保研究者能保留已递交给申办者的病例报告表数据。用作源文件的复印件应当满足核证副本的要求。

第八十三条每个必备文件需要说明其存在的目的，并说明该文件需要列入研究者及临床试验机构保管、申办者保管或者双方保管的必备文件档案中。

临床试验开始时，研究者及临床试验机构、申办者双方均应当建立必备文件的档案管理。临床试验结束时，监查员应当审核确认研究者及临床试验机构、申办者的必备文件，这些文件应当被妥善地保存在各自的临床试验档案卷宗内。

第八十四条本规范自201 年月日起施行。2003年8月6日发布的《药物临床试验质量管理规范》（国家食品药品监督管理局局令第3号）同时废止。

附件1：临床试验保存文件

附件2：关于《药物临床试验质量管理规范》（修订草案征求意见稿）的起草说明

临床试验保存文件

一、临床试验准备阶段

二、临床试验进行阶段

三、临床试验完成后阶段

关于《药物临床试验质量管理规范》（修订草案征求意见稿）的起草说明

一、修订的背景

《药物临床试验质量管理规范》（国家食品药品监督管理局令第3号）（以下简称《规范》）自2003年颁布实施以来，已有15年历史。随着我国药品研发的快速发展和药品审评审批制度改革的深化，药物临床试验及其管理工作中存在的问题日益凸显，主要表现在申办者、研究者、伦理委员会等药物临床试验参与各方的责任落实不到位，对于《规范》的理解不准确，对于受试者的权益、安全保障不足，直接影响了药物临床试验数据的可靠性。现行《规范》与人用药品注册技术管理国际协调会（ICH）的相关指导原则间存在差异，以及国内外药物临床试验领域新概念的产生和新技术的应用，迫切的需要对原有内容做出相应的修改和增补，适应药品监管工作的需要。

二、修订的过程

为落实药品审评审批制度改革，更好地适应行业发展需要，吸收借鉴国际先进经验，进一步提高我国药物临床试验质量，根据原食品药品监管总局立法计划，自2016年起我局委托中国医学科学院阜外医院开展课题研究，在参考ICH GCP（E6R2）指导原则的基础上，形成了《规范》的初稿，经2016年3月、2016年4月两次局长专题会研究后，分别在广州、上海和北京召开了由医药企业、药物临床研究机构、合同研究组织等代表参加的会议，广泛听取意见。牵头组织专家组深入讨论，征求直属单位及省局等各方意见后形成了《规范》修订稿。2016年11月送原国家卫生计生委征求意见。2016年12月至2017年1月在原食品药品监管总局网站公开征求意见，并依程序进行TBT通报。征求意见期间，共收到药品研发企业、药物临床试验机构、合同研究组织、行业协会、直属单位和省局等单位及个人反馈的意见建议1245条，其中，与修订直接相关1121条，其他涉及咨询等内容124条，意见主要集中在伦理委员会（184条）、研究者（446条）、申办者（335条）。TBT通报方面，未收到其他国家和地区的评议意见。

根据2017年2月局长专题会要求，我局组织专家和相关方代表专题讨论收集到的意见，修改意见采纳675条，不采纳446条。根据2017年5月和2017年9月两次局长专题会要求，广泛吸纳国际更多临床试验相关的法规和技术指导原则，包括：ICH临床试验有效性的其他16个指导原则，欧盟的受试者保护、美国的利益冲突管理、日本对临床试验机构要求等临床试验管理发达国家的经验做法。2017年10月两办发布了《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，我局在《规范》的修订中增加了创新意见的相关要求，并兼顾了药品注册相关规定的内容衔接，如试验药物的制备与正在修订的《药品注册管理办法》和正在起草的《临床试验用药品生产质量管理规范》相关内容表述一致等。2018年2月，根据药审中心、核查中心意见，完善形成了《规范》征求意见稿。

三、修订的主要思路

《规范》是药物临床试验全过程的技术要求，也是药品监管部门检查发现问题做出行政处理、处罚的管理依据，具有强制性，同时更要适合国情。因此，《规范》修订的总体思路：一是遵循《药品管理法》及其实施条例，明确并提高药物临床试验各方职责要求，强化监管举措。二是落实药品医疗器械审评审批制度改革和鼓励创新意见，优化临床试验程序，规范质量要求，保障临床试验的科学性、真实性、可靠性。三是以当前《规范》实施中存在的问题为导向，以科学性、可靠性为基准，增加保护受试者权益措施，强调社会公开和监管，明确相应的管理性要求。四是结合国情借鉴国际通行做法及管理理念，如ICH相关技术指导原则，FDA和EMA相关法规。五是加强与药品注册管理办法等规章相关内容的衔接。

四、修改的主要内容

送审稿在总体框架，以及章节内容上较现行《规范》做出了较大幅度地调整和增补，字数由9000余字增加到29000余字，章节由原来的13章70条调整为8章84条，保留了总则、试验方案、研究者、申办者、术语等5个章节，增加了伦理委员会、研究者手册、必备文件管理等3个章节，删除了临床试验前的准备与必要条件、受试者的权益保障、监查员的职责、记录与报告、数据管理与统计分析、试验用药品的管理、质量保证、多中心试验等8个章节。将术语及其定义提前至第二章，便于读者对规范内容的阅读和理解。

主要修改内容包括：

（一）充实总则内容，强化规范要求。总则中保留总的要求、全过程的标准以及伦理要求等内容。将《规范》的适用范围修改明确为以注册为目的的药物临床试验应当执行本规范，其他临床试验可参照执行。增加受试者的权益和安全是考虑的首要因素，优先于科学和社会获益；增加伦理审查与知情同意是保障受试者权益的主要措施；增加临床试验应当建立相应的质量管理体系；增加临床试验的实施应当回避重大利益冲突等原则。

（二）规范伦理程序，强化伦理责任。将伦理委员会作为单独章节，强调伦理委员会职责：增加非治疗性临床试验时伦理委员会的审查要求；增加审查受试者是否存在被胁迫、利诱等不正当影响的情况；增加受理并处理受试者保护的要求；增加跟踪审查及审查频率；增加并明确关注研究者应该立即报告的事项；增加伦理委员会有权暂停、终止没有按照要求实施或者受试者出现非预期严重损害的临床试验。规范伦理委员会程序，调整伦理委员会的组成要求。调整伦理委员工作记录保存时间与必备文件保存时间一致。

（三）落实主体责任，提高试验质量。突出申办者主体责任：增加申办者是临床试验数据质量和可靠性的最终责任人的要求；增加申办者对外包工作的监管及合同的具体要求。构建质量管理体系：增加申办者应建立药物临床试验的质量管理体系的要求；增加风险管理的要求；增加申办者应指定有能力的医学专家对临床试验的相关医学问题进行咨询；增加申办者可以建立独立数据监察委员会；增加电子数据系统管理的要求；增加申办者应建立基于风险评估的监查方式。加强受试者的保护：增加申办者应把保护受试者的权益和安全以及试验结果的真实、可靠，作为临床试验的基本出发点；增加申办者在方案制定时，应明确保护受试者权益和安全；增加申办者和研究者应及时兑付给予受试者的补偿或赔偿。增加申办者制定监查计划应特别强调保护受试者的权益；优化安全性报告要求。

（四）加强研究管理，确保安全规范。加强研究管理：增加要求研究者具备承担临床试验的能力；增加研究者授权及监督职责；增加试验进展报告要求；增加试验记录和报告的要求；增加临床试验机构应当具有相应的内部管理部门；增加承担临床试验有关医学决策的人员要求；增加临床试验机构的信息化系统具备建立临床试验电子病历条件时，研究者应首选使用；明确源数据应具有可归因性、同时性、原始性、准确性、完整性、一致性和持久性。确保安全规范：增加研究者在临床试验和随访期间应警惕受试者的其他疾病并关注合并用药；增加研究者对试验用药品的管理；增加研究者与受试者相关的临床医生的沟通；增加研究者对受试者退出的关注；增加未获得伦理委员会书面批准之前不能筛选受试者；对知情同意过程提出更规范、充分、公正的要求，增加知情同意书的内容（如儿童参加临床试验知情同意的要求）；增加研究者和临床试验机构回避重大利益冲突要求；调整研究者向伦理委员会报告可疑非预期严重药物不良反应（SUSAR）；增加临床试验机构计算机化系统应当具有完善的权限管理和稽查轨迹的要求等。

（五）强化技术指导，规范试验过程。增加专门章节对术语及其定义、试验方案、研究者手册、必备文件管理进行了阐述。保留了原第四章试验方案、原第八章记录与报告、原第十三章附则的部分内容，增加对研究者手册的具体描述。对术语及定义、试验方案、必备文件管理的描述更加详细，操作性更强，更有利于临床试验的开展。鉴于《世界医学大会赫尔辛基宣言》版本不断更新，不再附《世界医学大会赫尔辛基宣言》内容，而将其作为总体的原则性要求。对第二章术语部分涉及名词解释进行了完善，删除协调研究者、知情同意书、监查员、视察的名词解释；补充对临床试验的依从性、非临床研究、独立的数据监查委员会等新增加名词的解释。